医药源头创新该如何做？

       7月11日，金鸡湖科学家论坛暨第三届全球生物医药前沿技术大会在苏州正式开幕，会上，与会嘉宾畅谈“源头创新”，观点交锋，百家争鸣。

       中国科学院院士张礼和指出，中国的源头创新应该把基础研究、转化医学、产业研究结合起来，基础研究是必须的，还需要政府、科学家参与，同时要鼓励企业、科研工作者在原创性的研究上多下功夫。

中国科学院院士，北京大学药学院教授张礼和

源头创新需要政策支持

       近10年来，特别是2015年药品监管审批制度改革后，中国医药的创新取得突飞猛进的发展，由此迈入全球第二方阵的前列。但我国仍有短板要补齐。

       以抗肿瘤药为例，自2014年我国第一个创新的靶点药物上市至今，中国抗肿瘤新药的研发已经起步而且速度非常快，生物制药遍地开花，但同类的“花”开得太多。比如PD-1和PDL-1，这原本是一个很好的研发方向，由于药企扎堆，已经使这个赛道变得十分拥挤。

       上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授指出，应该针对不同的靶点和不同治疗方式为肿瘤治疗提供多样化措施。

上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进

       7月2日，国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》，一石激起千层浪。

      《征求意见稿》指出确定研发立题和临床试验设计，应该以临床需求为导向，实现患者获益的最大化。在涉及到临床对照药物部分，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

       这意味着，创新药在疗效方面一定比现在的标准治疗更有价值才能上市，为临床病人提供帮助。

       在百济神州全球总裁兼首席运营官吴晓滨看来，行业内被广泛讨论的所谓“内卷”，例如在热门的靶点扎堆、大量me-too药重复申报、投资泡沫巨大等，背后实际上是行业创新药发展必经的过程。一方面，这些所谓的“创新药”的出现使得国内患者用药可及性和可负担性大大改善，另一方面，这种竞争之后会大大提升行业的发展水平。

       身兼同写意新药英才俱乐部理事长、荣昌生物CMO、国投创新医药健康首席科学家数职的何如意认为，源头创新并非不好，但风险太高了。在市场准入尚未跟上，真正的源头创新并未得到相应的回报时，中国的源头创新可能还需要风险投资以外的资金支持，例如国家和地方政府层面的投资。

       从我国目前研发经费投入占比来看，2020年中国基础研究在研发总投入中的比例虽然达到6%，但同全球生物医药领先国家普遍在15%以上的水平还有明显差距。中国医药创新促进会会长宋瑞霖对比说，目前排世界前100名的基础研究机构，中国仅有9家位列其中，而美国是52家。

       面对需要追赶的差距，国家需要加大基础研究资金的投入，此外还得完善政策层面的引导。

前沿基础研究发展

       要知道，生物医药技术是世界各国发展的重点领域，只有真正的技术创新才能推动整个产业的进步。

     “技术的发展是需要勇气的。为什么人类从中心法则到现在才有mRNA的产品，更多时候其实还是因为不太敢去尝试”，中国科学院院士、北京生命科学研究所科研副所长邵峰指出。

       正因如此，眼下一个很明显的趋势是，学界科学家们一方面愈发重视生物科技的基础研究，另一方面也在就如何以基础研究更好服务临床上投入了很多精力。

       根据邵峰介绍，眼下产业界开发的药物中，有一半甚至更多与免疫相关，包括肿瘤药；且很多看似无关的药物，发挥药效时也可能与免疫密切相关。同时，免疫学的基础研究和转化研究只有一步之隔。“因此，免疫学是药物研发非常重要的一个领域。” 

       但眼下，在邵峰看来，产业界在肿瘤免疫领域只关心PD-1这样一个抗体。但在T细胞识别肿瘤细胞后，如何诱导细胞死亡将肿瘤清除的过程是被传统免疫学忽略的。

     “其实死和死是不一样的”，邵峰表示。譬如免疫学上沉默的、甚至可能抑制免疫反应的细胞凋亡，以及促进免疫反应的细胞焦亡，虽然都是让细胞死亡，但后者是让细胞裂解性死亡，可以重塑肿瘤免疫的微环境，放大免疫作用。 

       而关于细胞焦亡通路的基础研究虽然在全球范围内已有一定进展，国内邵峰团队也属于其中佼佼者，但眼下针对这一通路开发的药物十分稀缺。

     “已发表的一系列相关论文中，绝大部分都代表了全新机制靶点的发现”，邵峰介绍。今年年初，他还决定成立公司，从基础研究走向临床药物转化。

中国科学院院士、北京生命科学研究所科研副所长邵峰

       中国工程院院士，中国科学技术大学免疫学研究所所长田志刚在现场介绍的则是其关于合成免疫学的研究。“我们认为合成免疫学是未来驱动免疫细胞治疗的关键技术，未来细胞治疗竞争的高地就在里。”

　中国工程院院士、中国科学技术大学免疫学研究所所长田志刚

       简单而言，合成免疫学的研究就是让人类将基因以最佳方式搭配起来，使其对细胞可控、可量化、可工程化地进行调节，就如同设计电路开关一般。随着基础研究的不断深入，这将意味着未来人类对免疫通路和免疫反应的随意调控甚至创造，对新药研发而言也提供了更为广阔的思路。

       眼下国内科学家们的研究还不仅限于此，组学、干细胞和再生医学、基因编辑等领域均在不断向前推进，产业界可以参照的风向标也随之得以更为丰富。从这点来看，未来国内生物医药产业的创新大有可期。

 生态系统仍待完善

       不过值得注意的是，从全新机制的基础研究真正走到临床，对生物医药企业来说挑战极大。

      “我们在产业化方面有非常多的掣肘”，北京大学生命科学学院教授、魏文胜表示，“特别是生态系统没有完全建立，以及人才的短缺，让我们的步伐没法如想象中那样快”。

北京大学生命科学学院教授魏文胜

       从生态系统上来看，相比于美国，国内在医学研究所及临床医生研究者方面较为匮乏，而这些角色在转化研究中扮演着较为重要的角色。这意味着国内生物技术科研成果转化的链条仍未真正打通。

       同时，同已确定的靶点相比，从无到有的原始创新摸索所需要的时间和金钱投入显然更高，风险也更大。这样的风险并非每家企业都可以承受的，尤其是初创企业。

       在美国，初创的Biotech公司负责创新，做到临床前便有大Pharma为其买单，将药物更快推向临床和商业化，这样的体系已经十分成熟。而放眼国内，真正意义上属于大Pharma行列的药企并不存在，模式显然也就尚未完全成立。

       不难看到，眼下国内创新药内卷的现状，并不是完全依靠政策、资本、前沿研究或者一家公司的觉醒能够改变的，而是要靠所有环节共同打造一条通往原创创新的高速公路。